肺动脉高压是一种慢性进展性疾病，尽管近年来在肺动脉高压管理方面取得了重大进展，但其发病率和死亡率仍较高。那么，肺动脉高压患者，应如何进行靶向药物治疗？近日，在第33届长城心脏病学大会（GW-ICC）上，来自中医院的熊长明教授结合最新版ESC/ERS肺动脉高压指南进行了解答。
肺高血压的临床分类01动脉性肺动脉高压（PAH）特发性PAH：急性血管反应试验阴性者和急性血管反应试验阳性者；遗传性PAH；药物及毒物相关PAH；疾病相关PAH：结缔组织病、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病和血吸虫病；具有肺静脉/肺毛细血管受累特征的动脉性肺动脉高压（PVOD/PCH）；新生儿持续性肺动脉高压综合征。
02左心疾病相关性肺动脉高压心力衰竭：射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低或轻度降低的心力衰竭；瓣膜性心脏病；导致毛细血管后肺动脉高压的先天性或获得性心血管病。
03肺部疾病/缺氧性肺动脉高压阻塞性肺疾病或肺气肿；限制性肺疾病；混合性限制/阻塞性肺疾病；低通气综合征；非肺部疾病导致的低氧血症（如，高原）；肺发育障碍性疾病。
04肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压；其他肺动脉阻塞性病变。
05未知原因和/或多因素所致的肺动脉高压血液系统疾病：慢性溶血性贫血、骨髓增生性疾病；系统性疾病：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、神经纤维瘤病Ⅰ型；代谢性疾病：戈谢病、糖原储积症；慢性肾功能不全伴或不伴血液透析；肺肿瘤性血栓性微血管病；纤维性纵隔炎。
表1肺高血压分类与治疗之间的关系PAH患者该如何进行风险评估？危险分层是PAH患者风险评估的关键步骤，ESC/ERSPAH指南推荐，一旦明确PAH诊断，初诊患者应使用三层风险评估模型进行危险分层。患者可分为低危、中危和高危，分别指1年死亡风险为5%、5%-20%和20%，如表2。
表2三层风险评估模型
复诊或随访患者，则应采用简化的风险模型——四层危险评估模型进行分类。此模型仅纳入了3个与长期预后相关性最强的无创指标（WHO功能分级、6min步行距离和BNP/NT-proBNP），根据相应分值可将患者分为低危、中低危、中高危和高危。
表3四层风险评估模型
注：风险计算方法为将所有四类预后因素指标根据其危险程度进行赋值，四个指标赋值总分除以指标数，非整数者，并四舍五入到下一个整数，如四个指标均处于高危区，每个指标赋值4分，总分是16分，除以4，得到4，患者处于高危状态。
PAH患者该如何进行治疗？特发性/遗传性/药物相关性/结缔组织病相关PAH的治疗流程，如图1所示。合并心肺疾病患者与不合并心肺疾病患者的治疗策略不同，因此在进行急性血管反应试验阴性患者的治疗时应明确有无心肺合并症，这也是本次指南的亮点之一。此外，还应强调随访时的风险评估以及联合治疗的重要性。
心肺合并症被定义为与左室舒张功能不全风险增加相关的疾病，如肥胖、高血压、糖尿病及冠心病；或肺部合并症，包括轻度肺实质性疾病。
目前，在靶向药物临床相关试验中，很少纳入伴心肺合并症的患者或将其排除在外，因此这类患者人群靶向药物治疗的循证医学证据不足。并且有心肺合并症的患者对PAH靶向药物的反应较差，更可能因疗效失败或缺乏耐受性而停药，不太可能达到低风险状态，死亡风险较高。
图1特发性/遗传性/药物相关性/结缔组织病相关PAH的治疗流程图
此外，值得注意的是，本次指南推荐PAH患者在行右心导管检查时，进行血管反应性试验。
未做血管反应试验或试验阴性者不能应用钙离子拮抗剂（CCB）；血管反应阳性者应逐渐增加CCB剂量；3-6月后进行再评估，仍为阳性的患者，可继续维持靶剂量CCB；3-6月后再评估为阴性者，应停用CCB，改用PAH靶向药物；某些特殊患者需要进行CCB联合靶向药物治疗，并应避免停用CCB引起病情加重。
图2血管反应阳性的特发性/遗传性/药物相关性PAH患者的治疗流程
表4CCB的初始剂量和靶剂量
PAH患者的治疗建议01基础治疗建议建议对PAH患者进行心理社会支持（Ⅰ，C）；建议PAH患者进行新冠、流感和肺炎链球菌疫苗接种（Ⅰ，C）；建议伴右心衰竭和液体潴留体征的PAH患者进行利尿剂治疗（Ⅰ，C）；建议动脉血氧分压8kPa（60mmHg）的PAH患者进行长期氧疗（Ⅰ，C）；建议合并缺铁性贫血的PAH患者，纠正缺铁状态（Ⅰ，C）；在无贫血的情况下，伴铁缺乏的PAH患者可考虑补铁（Ⅱb，C）；通常不推荐PAH患者进行抗凝治疗，但可根据个体情况考虑是否使用（Ⅱb，C）；除非合并左心疾病（如高血压、冠心病、左心衰或心律失常），否则不建议PAH患者使用ACEI、ARB、ARNI、SGLT-2i、β受体阻滞剂或伊伐布雷定进行治疗（Ⅲ，C）。
表5PAH靶向治疗药物（三条途径、五大类药物）
图3PAH联合治疗方案
02无心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略初始治疗建议对于初诊死亡风险较高的IPAH/HPAH/DPAH患者，应考虑PDE5i+ERA+iv/sc前列环素类似物的初始联合治疗（Ⅱa，C）。
随访期间的治疗建议治疗后仍处于中、低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者，在进行ERA/PDE5i治疗的基础上，应考虑加用司来帕格（Ⅱa，C）；
治疗后仍处于中高或高死亡风险的IPAHHPAH/DPAH患者，在进行ERA/PDE5i治疗的基础上，可考虑加用iv/sc前列环素类似物，并转诊进行肺移植评估（Ⅱa，C）；
接受ERA/PDE5i治疗后，仍然处于的中-低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者，可以考虑从PDE5i转换为利奥西呱（Ⅱb，B）。
初始口服靶向药物建议安立生坦和他达拉非的初始联合治疗（Ⅰ，B）；马昔腾坦和他达拉非的初始联合治疗（Ⅰ，B）；应考虑其他ERA和PDE5i的初始联合治疗（Ⅱa，B）；不推荐使用马昔腾坦、他达拉非和司来帕格的初始联合治疗（Ⅲ，B）。
03有心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略初始治疗建议对于初诊伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者，应考虑PDE5i或ERA进行初始单药治疗（Ⅱa，C）。
随访期间治疗建议对于伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者，如果接受PDE5i或ERA单药治疗后，仍处于中、高风险，则应基于患者个体情况考虑联用其他靶向药物（Ⅱb，C）。
04PAH-CHD/CTD靶向药物治疗建议推荐波生坦用于有症状的艾森曼格综合征患者，以提高运动能力（Ⅰ，B）；成人PAH-CHD患者（包括艾森曼格综合征）可考虑应用ERA、PDE5i、利奥西呱、前列环素类似物和前列环素受体激动剂进行治疗（Ⅱa，C）；成人CHD术后的低、中风险PAH患者，应考虑使用PAH靶向药物进行初始口服联合治疗；高风险患者应考虑进行包括iv/sc前列环素类似物的初始联合治疗（Ⅱa，C）；对于包括艾森曼格综合征在内的成人CHD患者，如果未达到治疗目标，应考虑序贯联合治疗（Ⅱa，C）；建议CTD相关PAH患者治疗基础疾病（Ⅰ，A）；建议CTD相关PAH患者，采用与IPAH患者相同的治疗方案（Ⅰ，C）。
05门静脉高压相关性肺动脉高压靶向药物治疗门静脉高压相关肺动脉高压患者，应考虑初始单药治疗，之后可在必要时进行序贯联合治疗，同时考虑基础肝病治疗，并评估肝移植指征（Ⅱa，C）；门脉高压相关肺动脉高压患者治疗后，只要PVR正常或接近正常，就应根据患者个体情况考虑进行肝移植（Ⅱa，C）；PAH靶向药物不推荐用于门静脉高压合并未分类的肺高血压患者（高心排、低阻力：mPAP升高、CO升高和PVR正常）（Ⅲ，C）。